【明天10-11点】

当地时间11月4日，英国药品和保健产品监管局（mhra）批准全球首个抗新冠病毒口服药molnupiravir（以下译为莫努匹韦）在该国上市。

根据mhra公告，该药将用于18岁以上住院或重症风险较高的轻至中度新冠患者。

所谓“风险高”，是指其至少有一个易发展为重症的危险因素，如肥胖/超重、高龄（＞60岁），患糖尿病或心血管病等。

该药需每天口服两次，每次4粒，服用5天为1个疗程。

研究显示，在新冠检测阳性且出现症状的5天内用药，患者的住院或死亡风险将减半。

对多种变异株皆有效

莫努匹韦由默克公司和ridgeback生物技术公司联合研发。

根据“医学界”早先发布的《深度解读｜首个新冠口服药来了，对疫情有何影响？

》（点击标题了解更多），它对包括新冠病毒在内的多种rna病毒具有活性，可致病毒产生错误突变，从而干扰病毒复制，达到抗病毒作用。

从mhra公告看，莫努匹韦在该国获批上市，主要依据是今年10月1日，默克公司发布3期临床研究move-out中期分析结果。

该研究原计划招募1550名未接种疫苗的新冠患者。

因前期数据喜人，研究提前终止招募。

该中期分析表现出2方面积极结果：

第一，用药组住院和死亡风险减半。

775名受试者被随机分组后29天，莫努匹韦组与对照组的住院或死亡率分别为7.3%（28/385）和14.1%（53/377）（p=0.0012）。

共8名受试者死亡，全部在对照组。

据此，研究人员认为，莫努匹韦能将轻中度患者进展为重症或死亡的几率降低50%，且将死亡率拉低至0%。

第二，对变异株感染有效。

约40%受试者接受病毒测序。

结果显示，莫努匹韦在变异株delta、gamma和mu中，显示出一致的疗效。

“基因毒性”问题未解答

“基于move-out分析，莫努匹韦组和对照组的安全性相当，出现药物不良事件的几率没有统计学差异。”耶鲁大学医学院传染病学专家albert    shaw发文称，但在3期中期分析发布1个月就上市，无法解答药物的长期安全性问题。

人为地增加病毒突变率，直到它不能再复制并最终消失的过程，称为致死突变。

像莫努匹韦这样，通过向病毒rna插入错误代码，永久改变其遗传信息的，被称为致突变剂。

今年5月，美国《传染病杂志》发布北卡罗来纳大学研究称，致突变剂可能对人类基因产生致畸影响。

这可能诱发癌症，也可能影响胎儿发育、增加出生缺陷发生率。

美国生物医学高级研究与发展管理局（barda）前负责人rick    bright表示，在接受类似莫努匹韦的动物药物实验中，其后代被发现出生时没有牙齿，或部分头骨缺失。

2020年4月，由于担心致突变性，还在任上的rick    bright拒绝为莫努匹韦研发提供资金。

英国mhra表示，上述“基因毒性”问题已被广泛研究过，并未发现对人类构成风险。

动物实验未发现莫努匹韦具有基因诱变或毒性，因此得以进入3期临床。

但耶鲁大学医学院传染病专家jaimie    meyer指出，move-out研究没有纳入怀孕、哺乳期或备孕女性。

受试男女都被要求采取避孕措施，用药后1周内不能发生无保护性行为。

“药物从临床试验走向市场，长期安全性问题将格外重要。”

中国自研药受关注，或能用于重症治疗

根据“华尔街见闻”见智研究所信息，除莫努匹韦外，中国开拓药业的ar（雄激素受体）拮抗剂普克鲁胺、罗氏的rna聚合酶抑制剂at-527以及辉瑞的3cl蛋白酶抑制剂pf-07321332，都是抗新冠病毒口服药。

前期数据显示，这3款药物普遍对非住院的轻中症患者有明显效果，能快速降低病毒载量，降低病情转重的可能。

据称，这3款药物也有望在今年年内披露3期中期数据。

按惯例，这一数据发布后，研发方可以申请“紧急使用授权”。

一旦获批，药物可在相应地区合法上市。

其中，开拓药业的ar拮抗剂普克鲁胺，备受关注。

资料显示，普克鲁胺通过抑制雄激素受体功能，从转录水平下调ace2和tmprss2表达，进而阻断新冠病毒进入宿主细胞。

开拓药业创始人童友表示，普克鲁胺或有望成为轻、中、重症新冠患者全疾病周期的治疗药物。

在巴西进行的重症患者3期临床试验初步数据显示，服用普克鲁胺后，重症患者的死亡风险下降92%，患者住院时间中位数为5天；而对照组为14天。

分析称，它或能抑制免疫风暴和炎症风暴，这一点与其他在研药物有所不同。

开拓药业日前发布公告称，普克鲁胺用于住院患者治疗的3期全球多中心临床试验，已于10月1日在美国完成首例患者入组及给药。

该试验并在中国、菲律宾及巴西等14个国家的医疗中心展开。

口服药能终结疫情吗？

莫努匹韦获批，被视为“抗疫新曙光”。

其口服给药的方式将极大提高患者依从性和便利性。

而居家隔离治疗也能减轻医院工作量，有助于避免医疗挤兑。

但有评论指出，这可能导致新一轮疫情大流行。

首先，药物及时、有效分配，是一个问题。

莫努匹韦的适用人群较局限。

除轻至中度症状、至少有一个高危因素外，该药越早用效果越佳。

mhra建议，应在检测阳性后出现症状5天内尽快服药。

这个时间点格外重要。

早前针对武汉新冠患者的临床研究表明，感染者从最初的轻症，发展到呼吸困难的平均时间为5天。

但在多数国家，病毒检测并非“强制行为”，由民众结合自身情况、居家自检。

这可能导致患者错过最佳用药时间。

其次，轻中症患者居家治疗时，其流动性可能提高，或导致病毒更多传播。

医生对于符合条件的患者开具该药，患者无须住院隔离即可离开。

7月，印度公布莫努匹韦研究数据，称疗程5天、观察时长28天，78.3%的轻症患者核酸转阴。

那意味着，在一段时间内，阳性患者可能在自由活动时，将病毒传播出去。

而新被感染的患者同样也会去开药、自由活动，以及传播病毒。

n）报道，抗病毒口服药可能是“游戏规则改变者”。

但在药物供应初期，这仅仅是少数国家的“游戏”。

默克公司表示，今年年底前将生产1000万个疗程的莫努匹韦。

截至目前，美国政府已订购12亿美元、约合170万个疗程的药物。

同时，包括新西兰、澳大利亚和韩国等亚太地区至少8个国家或地区，已签署协议或正在谈判采购。

其中，澳大利亚确认购买30万个疗程。

截至10月，英国已购买48万个疗程的相关药物。

英国政府和英国国家医疗服务体系（nhs）将确认如何在疗程内配置使用。

独立药物分析师penny    ward告诉《英国医学杂志》，按照英国目前日均新增4万余例感染的速度，很快就用完了。

“我们最担心的是，就像新冠疫苗分配那样，富裕国家获得远远超过其人口数的份额。

而低收入和中等收入国家再一次处于劣势。”cnn称。

10月27日，默克公司及其合作伙伴ridgeback声明，已经与联合国达成一项治疗许可协议，将在全球105个中低收入国家放弃专利，允许其生产仿制药。

默克公司还表示，计划对发展中国家采用分层定价策略。

根据路透社透露的一份文件草案，世界卫生组织（who）正致力让低收入国家以每疗程10美元的价格，获得治疗。

9月30日，济宁医学院附属医院在官网“自曝家丑”，通报该院30名医生存在论文造假等学术不端问题，并作出相应惩戒。

“医学界”梳理发现，涉事医生多为副主任医师，涉及心内科、肿瘤科、肛肠外科等多个科室。

其中21位通讯作者（第一作者）在撤稿的基础上取消三年职称晋升资格，取消5年内申报科技奖励、科技人才称号与研究生导师申报与聘任资格；另有9位共同作者在院内通报批评。

10月21日下午，济宁医学院附属医院召开全员科研诚信教育专题大会，副院长班博称：“对本单位、本人署名的科技文献进行全面梳理，并重点对2016年1月1日以来投稿、发表的科技文献逐篇对照检查。”

据悉，济宁医学院附属医院并不是当地第一家开展自查自纠自曝的医院。

今年9月7日，济宁市第一人民医院主动通报了8位医生存在篡改数据、编造研究过程、不当署名的学术不端行为，并公布了相关惩戒结果：四人均被取消五年内科研项目申报资格和缓晋（聘）1年高一级专业技术职务。

10月28日，该院连发两则通知，主动通报了14名医生在发表论文方面存在的数据篡改、不当署名等学术不端问题，并作出相应处罚。

自查通报发出后不久，国家卫健委网站转发了上述两则“学术不端、论文造假”的信息。

值得注意的是，今年6月3日，国家卫生健康委科技教育司连续发布八则与科研诚信相关的通知，重申要加强医学科研诚信建设。
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