为了增强抗肿瘤作用，aa联合免疫治疗如免疫检查点阻断(icb:anti-pd-1，    anti-pd-l1，anti-ctla-4)引起了人们的极大兴趣。

在小鼠肿瘤模型中，vegf-a/vegfr-2和pd-1抑制剂在表达vegf-a的肿瘤中诱导了强烈的协同抗肿瘤反应，与mss结直肠癌小鼠模型中的单一疗法相比，抑制了t细胞衰竭。

在小鼠肺癌模型中进行了两项使用抗vegf    /vegfr联合抗pd-l1的研究。

他们已经证明了强大的抗肿瘤作用，这与til和t细胞反应的增加有关。

抗vegfr-2和抗pd-l1的联合可以挽救pd-1/tim3衰竭t细胞表型，同时提高总生存率。

在临床前小鼠模型中，阿西替尼与icb(抗pd-l1和抗tim3抗体)的联合产生了协同治疗效果。

抗vegf-a/vegfr    治疗与免疫疗法的组合

基于来自临床前研究的有趣结果，已经进行了许多临床试验来评估癌症患者的联合治疗。

2014年，一项i期临床试验(nct00790010)对46例转移性黑色素瘤患者进行了伊匹单抗(一种抗ctla-4单克隆抗体)和贝伐单抗联合应用的研究。

作者观察到vcam-1和其他粘附分子在瘤内内皮细胞上的上调导致了内皮细胞的激活。

此外，cd8t细胞通过肿瘤血管的运输增强。

当贝伐单抗与伊匹单抗联合使用时，贝伐单抗似乎能影响肿瘤血管形态和免疫反应。

虽然抗肿瘤反应的有效性已经被证明，但重要的免疫相关不良事件被诱导。

患者中进行的小队列研究探讨了抗pd-l1(atezolizumab)和贝伐单抗(nct01633970)的效果。

他们强调了类似的发现，包括抗原特异性t细胞的迁移改善，细胞因子和趋化因子的产生增加，特别是参与t细胞运输的cx3cl1。

联合aa药物和icb的治疗方法已经在iii期临床试验中显示出了它们的有效性，并且最近在不同的地方被批准(i)atezolizumab(抗pd-l1)和贝伐珠单抗与非小细胞肺癌化疗(ii)atezolizu    (iii)pembrolizumab(抗pd-1)加lenvatinib    (tki)晚期子宫内膜癌(iv)pembrolizumab(抗pd-1)    ，    v)阿西替尼加阿维鲁单抗(抗pd-l1)。

与单独使用每种药物相比，这些联合用药未报告不良事件的显著增加。

表2总结了这些临床试验的结果。
本章已完成！